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Dickson white
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疫苗安全處理，儲存和運輸的最佳做法
介紹
使用“冷鏈” （從製造商到消費者的不間斷冷鏈）來分發各種對溫度敏感的產品。這些產品的使用例子包括冷凍食品，農產品，藥品，某些特殊化學品和疫苗，這些將成為本文的重點。
由於以下原因，疫苗對冷鏈溫度控制問題特別敏感：
1.風險。由於溫度控制不良而造成的疫苗損壞可能會危及生命。
2.難以發現損壞。由於疫苗存放在不合適的溫度而導致疫苗失去活力時，只憑視覺可能很難或無法進行檢測。
3.複雜的供應鏈。疫苗通常分佈在較長的供應鏈上，有時分佈在環境溫度波動無法預測的區域。
疫苗的分發還涉及製造商，分銷商和醫護人員的操作，所有這些人都有不同的專業領域和背景。
由於迫切需要COVID-19疫苗，在2020年疫苗的研究和開發空前激增。涉及疫苗分發和存儲的人員面臨增加容量的需求，因此必須更新與冷鏈有關的設備程序和訓練。
通過冷鏈進行疫苗開發，許可和分配，在美國全國範圍內受到FDA的監管，FDA將其歸類為生物產品。該領域的聯邦法律在21
CFR的各個部分中都有詳細說明，第600部分中有關於疫苗的一些特定規定。
CDC通過其他指導和詳細的最佳實踐擴展了這些法律。參加兒童疫苗（VFC）計劃的提供者受其他法規的保護。VFC是一項由聯邦政府資助，由國家營運的計劃。疾病預防控制中心在其中購買疫苗，並通過州和地方組織將其分發給提供者，以管理原本無法獲得疫苗的兒童。由於該計劃是在州一級進行管理的，因此，除FDA強制執行的國家規定外，該計劃的參與者還必須確保他們遵守州的規定和其他VFC特定規定。
例如，在溫度監控的背景下，VFC的一個重要程序是要求使用數字數據記錄，並且每隔30分鐘或更頻繁地收集一次溫度數據。疾病預防控制中心和世界衛生組織將這種類型的監測確定為最佳實際作業，但並非在所有情況下都嚴格要求這種監測。
在本白皮書的範圍包括最好的溫度監測做法疫苗冷鏈。該資訊的對象是從製造到管理的任何過程中希望提高或擴展其疫苗處理能力的組織。本文中包含的大多數資訊由CDC和FDA提供，但是其他資源也可以通過其他組織獲得，包括WHO，美國兒科學會，免疫行動聯盟，以及州和地方衛生部門。
為什麼適當的疫苗溫度監控至關重要
在運輸和儲存過程中，大多數疫苗必須保持在2至8 ° C之間。較高的溫度會導致活性加速降解，從而導致效能下降。凍結會迅速而且不可逆地損壞某些成分。例如冷凍期間含鋁佐劑凝結變為無效。
冷凍還可能損壞包裝疫苗的容器
某些疫苗在給藥前先與稀釋劑混合。通常，這些稀釋劑與冷藏疫苗一起存放，不應冷凍。有些疫苗確實需要在CDC定義為-15至-50 ° C的冷凍溫度下儲存。CDC因此將儲存疫苗分為兩類必須“冷藏” （2至8 ° C）與：必須“冷凍” （-15至-50 ° C）。
用於存儲這些疫苗的溫度範圍是直截了當。溫度的影響“偏移”指在一個時間階段，其中經歷溫度超過製造商“推薦範圍。製造商在包裝插頁中提供有關此主題的詳細資訊，可通過FDA獲得在美國獲得許可的疫苗。請注意，對於冷凍乾燥的疫苗在打開或重組時，疫苗的溫度穩定性也可能會發生變化。同樣，特定疫苗的相關資訊也將由製造商提供。
疫苗冷鏈完整性喪失的後果包括：
1.患者和社區健康。由於通常無法確認單獨疫苗劑量的有效性，因此使用非活性疫苗的患者會錯誤地認為自己具有免疫力，從而增加了感染的風險。這樣，使用非活性疫苗甚至可能導致疫情暴發。
2.監管。在美國，疫苗冷鏈受FDA監管。這代表著可以對冷鏈設備和程序進行審核，發現違規行為會導致採取糾正措施並發出483表通知。
3.金融。由於產品報廢，被召回和需求減少，冷鏈問題可能會導致直接的財務後果。對不可靠的冷鏈重複干預還可能涉及大量成本。
4.患者失去信心。疾病預防控制中心（CDC）的免疫實踐諮詢委員會建議，應謹慎對待在經歷溫度漂移後無意中接種的疫苗。
除了昂貴和運輸上的困難外，這還損害了對接種了非活性疫苗的醫療保健提供者的信心，並失去了對接種疫苗的信心。
疫苗溫度監控的發展方式
1960年代和1970年代在發展中國家，天花疫苗和其他可預防疾病的疫苗分發需要迅速改善疫苗冷鏈。當時，缺乏足夠的溫度監測設備被認為是阻礙在全球範圍內實施免疫計劃的三大挑戰之一（另外兩項是缺乏存儲/運輸設備和訓練不足）。
在1970年代，標準程序是每天從玻璃溫度計或數字溫度計手動讀取和記錄溫度兩次。後來演變成紙盤圖表記錄器，可以部分自動化記錄溫度。但是這些方法依靠大量的人工作業，容易受到人為錯誤的影響。
這些問題導致了開發疫苗瓶監控器（Vaccine
vial monitors，VMM ' S），這是可以貼在每一個小瓶疫苗，並隨溫度改變顏色，當疫苗經歷的溫度漂移。這是一項重大進步，因為它們可以防止無活性疫苗的投予，並且能夠在分發過程的每個步驟中以包裝級別跟踪疫苗。
然而，儘管這些都是非常有效的識別損壞疫苗，他們無法提供有關在冷鏈哪裡發生問題的資訊。下一進步是以數字形式的數據記錄器（DDL ' S）。這種溫度監控器，可定期以電子方式存儲讀數，並且可以固定放置（例如在冷藏室或冰箱中），也可以與疫苗一起通過輸送鏈實際移動。然後該資訊可用於查明冷鏈中溫度控制設備或程序的問題，甚至在潛在問題引起偏移之前進行標記。同樣來自DDL的數據可用於在運輸過程中反溯疫苗的溫度歷史記錄，從而量化任何溫度偏移的持續時間和大小。
通信技術的後續發展使DDL可以將數據無線上傳到中心位置，在該中心位置可以存儲，處理和分析數據。當前最先進的技術是支持雲端的遠程監視系統，該系統可跟踪複雜分佈網絡中的許多DDL 。
這些系統其目的在於通過以下方式使法規遵從性變得簡單明瞭：
1.提供快速簡便的方法來匯總溫度數據，建立完整記錄以證明貨物始終保持在指定的溫度範圍內。
2.自動組織和存儲數據以及相關資訊，例如校正狀態。CDC建議將數據存儲至少三年，如果州VFC規則要求，則應存儲更長的時間。
3.記錄溫度偏移以及解決這些偏移所採取的糾正措施。
遠程DDL系統還為組織提供了其他好處，例如，提高反應時間和解決溫度控制問題的效率。他們在短期內通過向相關人員發布有針對性的警報以實現此目的。而長期而言，它們通過提供有助於診斷重複發生的設備問題的資訊，來做到這一點。
由於這些原因，DDL已成為監控疫苗溫度的黃金標準，也是CDC推薦的做法。世衛組織建議結合使用電子溫度監測器和瓶上監測器。在無法即時上傳數據的區域，例如在沒有電池服務的長程供應路線上，溫度數據可以顯示在運輸卡車的儀表板上。
了解疫苗冷鏈
儘管對製造，運輸/分配和存儲/處理進行溫度監控的目標都是相同的。確保疫苗保持在安全的溫度範圍內。但它們都涉及不同的風險和重點領域。在本節中，我們討論監測在三個冷鏈步驟之角色。
■製造
製造商有責任在製造過程中和裝運前將疫苗的成分以及製成的疫苗保存在安全的溫度範圍內。
他們還制定了處理和溫度穩定性的指南（與FDA和CDC合作）。
關鍵監控風險：
1.製造過程的動態變化，例如加工或包裝步驟之間的保持時間可變
2.添加新設備或更改工藝時間
3.製造數量的波動導致保持時間的變化
■運輸/配送
分銷商負責通過其網路維護不能間斷的冷鏈，這可能涉及多個行程和多式聯運。
主要監控風險：
1.感測器放置，例如，是否需要監控包裝水平？
2.敏感步驟，如加載/卸載/登台
3.遠程位置的設備故障（需要備用DDL和緊急SOP）
4.運輸問題，例如車輛故障或在陽光直射下長時間停放車輛
■儲存和處理
通常對醫療服務提供現場進行，這涉及通過穩健的存儲來保存冷鏈，管理庫存並確保疫苗安全直到向患者施用疫苗。
主要監控風險：
1.需要更嚴格監控的VFC程序
2.使用非標准或有故障的存儲設備，或調溫器調整不正確
3.經常打開冰箱門或冷凍室，長時間打開門
4.存放安排不當（例如，冰箱或冰櫃太擁擠）
5.高外界環境溫度
6.停電
通過使用提供即時資訊的強大的溫度監控系統，可以減輕或完全消除許多此類風險。這是三個示例：
1.在PATH和WHO於2015年進行的有關疫苗分配的研究中，實施連續，即時監控並結合適當的干預程序。將運輸過程中發生冰凍意外事件的可能性從13.8％降低到1.7％。
2.2017年，遠程溫度監測被用於診斷烏干達和莫三比克的製冷設備問題。在這種情況下，通過溫度監測，指導恆溫器調整將>
8 ° C和<2 ° C的溫度偏移分別降低了78％和60％
。
3.在一項類似的研究中，使用遠程溫度監測來確定2010年海地地震後疫苗冷藏設備的問題。
結論
保持健壯，不間斷的冷鍊是有效供應疫苗的核心要求，也是在這一領域開展業務的基本需求。在過去的40年中，用於監控冷鏈溫度的設備和策略有了長足的發展，當前的黃金本位制是基於雲端的遠程監控系統，使用個別感測器遍布複雜的製造，分銷和管理網絡。
在這篇文章中，再討論了五個最佳實踐用於疫苗冷溫監控鏈，其中包括：
1.了解您的組織需求
2.制定清晰，徹底的安裝計劃
3.建立並實施全面的訓練協議
4.最佳化警報和警報功能
5.追蹤，測試和重新評估
例如，迫切需要COVID-19疫苗，這引起了對疫苗研究和開發的空前需求，並且通過輸送擴展，也同樣空前地推動了在全球範圍內分發和管理疫苗。因此，許多組織將密切關注其針對COVID-19的疫苗處理協議以及未來可能的大流行病爆發。
遠程的基於雲端的溫度監控系統具有固有的可擴展性和與法規的兼容性，因此是當前環境中的理想解決方案。
疫苗溫度監測的5個最佳做法
這些用於組織設立一個新的冷鏈，擴大現有的能力，或評估他們已經實作的系統。
1.了解您的組織需求
在設置或升級疫苗溫度監控系統時，通過評估需求並提出一些基本問題來啟動該過程可能會有所幫助，例如：
1.需要監視類型的位置？每個位置需要多少個感測器？
2.是否在敏感區域進行了溫度測繪？（例如，WHO建議在調試過程中必須對所有新的冷藏室或冷凍室進行溫度圖示。）
3.應該多久獲取一次溫度讀數？
4.是否需要溫度監控包裝等級？
5.哪些條件可能導致溫度漂移，以及如何及早發現這些條件？
6.預期的設備故障類型是什麼？每種類型的設備應通知誰？這有助於計劃警報的設置，將在練習中更詳細地介紹這一點。
7.如果檢測到溫度漂移，或可能導致溫度漂移的情況，反應方案是什麼？
8.誰負責各個方面監控？
這將是制定訓練計劃的第一步
1.是否需要量測其他任何環境參數，例如光照，濕度，冰箱功耗或門的開/關狀態？
2.哪些變量可能導致監視需求發生變化？例如，推出COVID-19疫苗，還是進入新的地域市場？
3.如果您打算進入一個新市場，當地的基礎設施是什麼樣的？
（運輸，電氣，環境溫度，通信網絡）
其中一些問題的答案可以通過徹底的風險分析過程來回答，這應該是在GMP監管區域（例如疫苗生產和處理）驗證的一部分。如果您的分發策略的一部分包括需要跨大型，複雜的網路進行擴展，請考慮實施基於雲端的遠程監視系統。通過輕鬆添加監視位置或路由器以及處理大型，複雜的數據流，可以設計這種系統以適應和擴展。
2.制定清晰，徹底的安裝計劃
設置新的溫度監控系統的關鍵步驟是：
1.根據風險評估，確定感測器位置，選擇將執行所需功能的設備，並制定監控計劃。該計劃應包括諸如量測頻率和預期的摘要報告內容之類的主題。
2.如果需要，在將要監視的位置執行溫度分佈圖。
3.制定用於日常監控和緊急情況的書面標準操作程序。在這些SOP中，確定相關人員的職責和聯繫資訊。
4.如果需要，請在所有溫度監控設備上執行初始校正。根據CDC，校正應根據ISO
/ IEC 17025標准進行，可追溯到NIST，並且在± 0.5°C準確性。
5.請遵循安裝鑑定（IQ）的步驟，其中包括詳盡的文件說明並確認已根據製造商的建議和您的個人需求安裝和配置了設備。
對於某些企業來說，這種類型的過程可能是非常規性。如果企業缺乏內部專業知識，則可以節省時間和金錢與第三方監視和驗證專家簽約以編寫和執行實施計劃。請注意，複雜監視系統的安裝通常每一工作站都是特定的系統。
3.建立並實施全面的訓練協議
任何參與疫苗生產，分發或管理的人員都應接受冷鏈環節所用設備和程序的訓練。聯合國兒童基金會在2017年發表的一篇評論中說明了這一點的重要性，該發現發現低溫漂移仍然是疫苗冷鏈中的一個主要問題，其根本原因之一是對疫苗的成因和影響的認識不足，減低處理疫苗的工作人員之間的損害。
人員訓練通常應涵蓋實踐2中討論的SOP中的所有資訊，以及程序背後的原因以及溫度偏移對患者安全的影響。實際上，《
21 CFR第600部分》要求員工對他們執行的操作有“透徹的理解” ，而不僅僅只是對程序的實際了解。應該對新員工進行訓練，每年對現有員工進行定期訓練，並且每當添加新疫苗或處理程序時都應進行訓練。
專門針對溫度監控設備的訓練應包括以下內容：1.監控策略及其目的，2.如何使用，讀取和執行數據記錄儀的基本維護，3.如何識別故障單元並開始對其進行故障排除，4.軟體訓練用於遠程監控。
某些工作人員，包括醫療保健提供者的疫苗協調員，將需要對監控設備和軟體的操作進行更高級的訓練。例如如何產生報告和設置監控設備。訓練還應包括有關如何反應監視系統可能生成的各種警報的說明。在下一節中更詳細地介紹這一點。請注意，在某些情況下，疫苗處理的訓練可能適合醫療保健提供者的繼續教育計劃。
4.最佳化警報和警報功能
一個有用的特徵的自動化的。遠程監控系統是能夠設置使用者定義的警報。 例如，可以設置系統，以便根據檢測到的問題將通知發送給不同的人或一組人。例如與警報失靈製冷設備可以發送通過短信向當地待命支持人員，誰能夠迅速採取行動，解決問題，甚至在實際需要存取的地方。通過在警報中包含對故障的描述，可以進一步縮短反應時間，從而使人員能夠獲得所需的物資。
相反的考慮當冰箱失去溫度控制時，發出的本地聲音警報。只有隔夜安全人員才能聽到。在這種情況下，在故障變成嚴重的溫度波動之前的關鍵幾分鐘或幾小時內，必須花費時間來跟踪存儲設施或支持人員的聯繫資訊。
如果需要升級，或者需要做出需要額外輸入的決策，還可以設置可定制的警報，以觸發將消息發送給其他人員。 除了自我定義警報的接收者之外，還可以將遠程監視系統設置為僅在特定的編程條件下發送警報。歷史資訊可用於定義這些條件，以便僅在最可能需要干預的情況下發送警報。這有幫助為了減少“警報疲勞” ，重複的虛假警報會導致忽略或什至禁用警報系統。
5.跟蹤，測試和重新評估
疾病預防控制中心和世界衛生組織都建議定期審查疫苗存放區的溫度數據（分別為每周和每月）。這些審查應包括溫度偏移的摘要，丟棄的試劑數量，按原因分解的劑量以及為解決偏移和其他警報的根本原因而採取的任何糾正措施。
更全面的審查還可以檢查整個監視網路中的數據，以尋找可能指示可能的設備或程序問題的趨勢。通過使用集中數據收集和自動報告生成功能，可以使這些類型的評論和報告成為監管機構進行審核的主題，從而變得更加簡單，透明和井井有條。這使審核員的工作變得更加輕鬆，同時也減輕了內部員工必須編輯和匯總大型數據集的負擔。
任何GxP系統的重要組成部分是持續改進。因此，除了合規性以外，勤奮不斷地審查溫度監測數據應成為重新評估過程的一部分，以識別冷鏈中的低效率和潛在的改進。在上面引用的一項研究中，發現遠程溫度監測和分析甚至可以用於為國家和全球疫苗冷鏈政策提供資訊。
基於遠程雲端的監視系統具有快速實施更新，新功能以及新的或不同監視功能的能力，因此可以方便地實現持續改進。
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